Cristina Bessa

CRMV/SP 33085


11/2013

  1. Conceito

Os antimicrobianos ou anti-infecciosos são substâncias químicas usadas para combater os microorganismos. Estes podem ser inespecíficos ou específicos.

Portanto temos:

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ANTIMICROBIANOS

Os antimicrobianos específicos atuam sobre microorganismos responsáveis pelas doenças infecciosas que acometem os animais, são os quimioterápicos e serão os que abordaremos.

Paul Erlich (1854-1915), definiu como quimioterápico a substância química definida (produzida por síntese laboratorial) que, introduzida no organismo do animal, age de maneira seletiva sobre o agente causador do processo infeccioso, sem causar efeito nocivo sobre o hospedeiro.

Nos dias de hoje há uma tendência de se abandonar o termo quimioterápico quando se tratar do combate a agente infecciosos.

O termo antibiótico foi introduzido por Selman Abrahan, biólogo russo, para definir substâncias químicas produzidas por microorganismos, que têm capacidade de, em pequenas doses, inibir o crescimento ou destruir microorganismos causadores de doenças. Posteriormente, foi necessário aumentar esse conceito, pois tornou-se possível antibióticos por síntese laboratorial parcial ou total.

  • ANTIBIÓTICOS – Substâncias químicas produzidas por microorganismos ou seus equivalentes sintéticos que têm a capacidade de, em pequenas doses, inibir o crescimento ou destruir microorganismos causadores de doenças.
  • ANTIBIÓTICOS BIOSSINTÉTICOS – São aqueles obtidos a partir de cultura de microorganismos, à qual acrescentam-se substâncias químicas capazes de alterar a estrutura molecular do antibiótico que está sendo produzido.
  • ANTIBIÓTICOS SEMISSINTÉTICOS – São obtidos em laboratórios acrescentando-se radicais químicos ao núcleo ativo de um antibiótico isolado de um meio de cultura no qual cresce um microorganismos. Temos como exemplos as penicilinas semissintéticas oxacilina, ampicilina, amoxicilina.
  • SINTOBIÓTICOS – Antibióticos obtidos exclusivamente por síntese laboratorial, tanto parcial como total, porém a partir do estudo dos precursores obtidos de microorganismos; por exemplo, o cloranfenicol, que atualmente tornou-se mais barato por ser possível produzi-lo exclusivamente por síntese laboratorial.

Atualmente há uma tendência para usar o termo antimicrobiano referindo-se ao uso de substâncias químicas que atuam sobre microorganismos patogênicos, causando, portanto, doenças infecciosas, independentemente de serem obtidas por síntese laboratorial ou produzidas por seres vivos.

  1. Uso em medicina veterinária

O uso de antimicrobianos em medicina veterinária é feito com finalidade mais amplas do que aquelas tradicionalmente empregadas em medicina humana.

Em relação ao emprego dos antimicrobianos específicos, o médico veterinário, além de usá-lo terapeuticamente e profilaticamente, também o emprega na metafilaxia e como aditivo zootécnico melhorador do desempenho (também chamado promotor do crescimento ou aditivo de produção).

O uso terapêutico é aquele no qual o antimicrobiano é administrado ao animal ou ao rebanho que apresenta uma doença infecciosa, visando controlar a infecção. Na profilaxia, o uso destes é apenas uma medida preventiva, na qual o médico veterinário quer garantir a proteção contra uma possível infecção; e o uso metafilático de antimicrobiano é feito quando em um rebanho há alguns animais com uma determinada doença infecciosa e o antimicrobiano é empregado visando prevenir a instalação da doença clínica em todos os animais do grupo; como aditivo zootécnico melhorador do desempenho, os antimicrobianos visam diminuir a mortalidade, melhorar o crescimento e a conversão alimentar.

  1. Atividades dos antimicrobianos

Quando um antimicrobiano inibe a multiplicação da bactéria, mas não a destrói, é chamado de bacteriostático; com a suspensão da exposição ao antimicrobiano a bactéria volta a crescer. Já o antimicrobiano bactericida exerce efeito letal sobre a bactéria, sendo esse efeito irreversível.

A atividade bacteriostática e bactericida do antimicrobiano depende de sua concentração no local. Alguns inibem o crescimento bacteriano em uma determinada concentração, a concentração inibitória mínima, e necessitam de uma concentração maior para matar o microorganismo, a concentração bactericida mínima. Por exemplo, alguns antimicrobianos são considerados bactericidas, como as penicilinas e os aminoglicosídeos, e outros são considerados bacteriostáticos, como as tetraciclinas e os macrolídeos, mas a atividade sobre a bactéria depende da concentração no local da infecção e do microorganismos envolvido. Assim, a penicilina G em concentrações terapêuticas tem atividade bactericida, porém em baixa concentração tem atividade bacteriostática.

  1. Classificação dos antimicrobianos

Os antimicrobianos específicos podem ser subdivididos em três categorias, considerando sua atividade sobre bactérias (antibacterianos), sobre fungos (antifúngicos) ou sobre vírus (antivirais).

Os antibacterianos podem ser classificados segundo vários critérios, como a estrutura química, a ação biológica (bactericida, bacteriostático), o espectro de ação bacteriano (largo espectro, curto espectro, atuação sobre bactérias gram-positivias ou gram-negativas) e mecanismos de ação. A estrutura química e o mecanismo de ação são os critérios empregados para apresentação dos diferentes grupos farmacológicos dos antibacterianos usamos em medicina veterinária.

  • Estrutura química
  • Ação biológica (bactericida, bacteriostático)
  • Mecanismo de ação
  • Espectro de ação (curto, largo)

 

2.Antibióticos

  • Antibióticos
  1. Antibióticos beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas e outros recentes)
  2. Aminoglicosídeos
  3. Tetraciclinas
  4. Cloranfenicol
  5. Macrolídeos
  6. Lincosaminas
  7. Polipeptídeos
  8. Outros
  1. Antibióticos betalactâmicos (Que interferem na síntese da parede celular)

As penicilinas e as cefalosporinas são polipeptídios cuja estrutura química tem um anel betalactâmico. Ambos os grupos de antibióticos impedem a síntese da parede celular, interferindo na última etapa da síntese do peptidioglicano. Os antibióticos betalactâmicos inibem a atividade da transpeptidase e de outras enzimas chamadas de proteínas de ligação da penicilina (PLP). Essas proteínas catalisam as ligações cruzadas das unidades poliméricas de glicopeptídeos que formam a parede celular. Esses antibióticos exercem ação bactericida, porém deve ser ressaltado que não são capazes de atuar sobre a parede celular já formada; a condição essencial para ação bactericida destes antibióticos é que os microorganismos estejam se multiplicando, quando então há necessidade da síntese da parede celular.

  1. PENICILINAS

Esta substância é produzida pelo fundo do gênero Penicillium , que tem ação bactericida sobre vários microorganismos patogênicos, e foi descoberto por acaso pelo pesquisador Alexandre Fleming, em 1928.

Classificação

As modificações nas moléculas e o espectro de ação das penicilinas permitem classifica-las em vários grupos.

  1. Benzilpenicilinas

  • Penicilinas naturais

São obtidas a partir de variedades do fungo Penicillium, e são denominadas com letras maiúsculas do alfabeto. Assim, têm-se penicilina K, F, G e X, dentre estas a mais potente é a penicilina G.

A penicilina G é um dos poucos antibióticos, cuja dose ainda é expressa em unidades internacionais (UI). Também conhecida como benzilpenicilina é inativada pelo pH ácido do estômago, e por essa razão é usada exclusivamente por vias parenterais. Apenas 15% do medicamento administrado por via oral chegam na sua forma ativa no duodeno, sendo rapidamente absorvidos.

A penicilina G é utilizada nas formas cristalina sódica e potássica; procaína e benzatina. A diferença entre elas está na sua característica farmacocinéticas. Assim, a penicilina G cristalina (sódica e potássica) quando administrada por via SC ou IM apresenta latência de cerca de 30 min para atingir os níveis terapêuticos, e estes se mantém por 4 a 6 horas. A penicilina G procaína por estas mesmas vias, têm latência de 1 a 3 horas para atingir níveis terapêuticos, que são mantidos por cerca de 12 a 24 horas, porém os níveis séricos são mais baixos do que com a penicilina cristalina. A penicilina G benzatina apresenta latência de 8 horas, com níveis séricos podendo perduras por 3 a 30 dias, só ressaltando que estes níveis são mais baixos e vão decaindo gradativamente e, na dependência do microorganismo, podem ser ineficazes para debelar o processo infeccioso.

Apenas a penicilina G cristalina pode ser aplicada intravenosas, demais só devem ser usadas por via SC ou IM, pois a partir do ponto de administração a penicilina G vai sendo lenta e gradativamente liberada para a corrente sanguínea, mantendo os níveis terapêuticos por período prolongado.

As penicilinas se difundem pelo líquido extracelular e se distribuem por vários tecidos, tendo dificuldade de atravessar a barreira cérebro-sangue íntegra, não são biotransformadas no organismo, sendo eliminadas pelos rins, 90% por secreção tubular e 10% por filtração glomerular. A penicilina G liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 60%; somente aquela não ligada às proteínas exerce atividade antimicrobiana.

As penicilinas naturais têm curto espectro de ação, atuando principalmente sobre bactérias gram-positivas: estreptococos, estafilococos não produtores de penicilinase, Actimomyces sp., Listeria monocytogenes, Clostridium etc. As penicilinas naturais são inativas contra Pseudomonas, a maioria das Enterobacteriaceae e estafilococos produtores de penicilinase.

  • Penicilina V

Também chamada de fenoximetilpenicilina, é uma penicilina obtida por fermentação do Penicillium. Tem espectro de ação semelhante ao das penicilinas naturais, diferindo apenas pelo fato de ser resistente ao pH ácido do estômago, podendo portanto, ser administrada por via oral. A eliminação é quase completa após 6 horas de sua administração.

  1. Isoxazolilpenicilinas

  • Penicilinas resistentes às penicilinases

Também são chamadas de penicilinas antiestafilocócicas, pois atuam sobre Staphylococcus
auereus produtores de penicilinase. Foi no início de 1960 que surgiram as primeiras penicilinas resistentes à penicilinase, possuindo, portanto, espectro de ação superior àqueles das penicilinas naturais. São as isoxazolilpenicilinas, a meticilina e a nafcilina, todas penicilinas semissintéticas.

As isoxazolilpenicilinas (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina e flucloxacilina) são estáveis em meio ácido, isto é, podem ser administradas por via oral. Estas penicilinas são parcialmente biotransformadas no fígado, sendo a eliminação renal, quer da fração biotransformada, quer da fração íntegra. Os níveis plasmáticos adequados destes antibióticos são mantidos por 4 a 6 horas.

A meticilina foi a primeira penicilina betalactamse resistente introduzida para uso clínico em 1960; não é usada via oral porque é ácido-sensível, sofre biotransformação hepática (cerca de 20%), sendo 80% eliminados inalterados, por secreção tubular, pelo rim. Há relatos de S. auereus resistentes a meticilina, particularmente, em cães e cavalos.

A nafcilina pode ser usada via oral, mas sua absorção é baixa (10 a 20% da dose), dando-se referência pelo uso parenteral. Cerca de 60% deste antibiótico é biotransformado no fígado, 10% eliminados de forma íntegra pela bile e aproximadamente 30% eliminados pelo rim.

  1. Aminopenicilinas

  • Penicilinas de largo espectro de ação

As penicilinas de largo espectro de ação são semissintéticas e surgiram na busca de medicamentos cada vez mais eficientes, visando atingir a grande maioria dos agentes infecciosos. Todas são sensíveis à penicilinase. Por esse motivo, os inibidores, das betalactamses (ácido clavulânico, sulbactam) podem ser associados a essas penicilinas, a fim de se obter efeito sinérgico sobre bactérias produtoras de betalactamases.

As penicilinas de largo espectro de ação são as aminopenicilinas e as amidopenicilinas. No primeiro grupo encontram-se a ampicilina e suas pró-drogas (hetacilina, metampicilina, pivampicilina, bacampicilina) e a amoxicilina. No grupo das amidopenicilinas tem-se o mecilinam.

A ampicilina foi a primeira penicilina de amplo espectro de ação introduzida em terapêutica, ativa contra cocos gram-positivos e gram-negativos e grande número de gêneros de bacilos gram-negativos. A ampicilina é ácido-estável, sendo bem absorvida por via oral, podendo também ser administrada por vias parenterais. A hetacilina, a metampicilina, a pivampicilina e a bacampicilina são convertidas no organismo animal em ampicilina. A ampicilina é eliminada predominantemente sob a forma ativa na urina e bile.

A amoxicilina é semelhante à ampicilina quanto à estrutura química e o espectro de ação. A característica mais marcante que a diferencia da ampicilina é a sua absorção mais efetiva no trato digestório, podendo alcançar até 90% da dose administrada.

No grupo das amidopenicilinas destaca-se o mecilinam, também chamado de andinocilina. Esse antibiótico apresenta pequena atividade sobre bactérias gram-positivas, mas atua em baixas concentrações sobre várias Enterobacteriaeae (Enterobacter spp., E. coli, Proteus spp., Klebsiella pneumoniae); não atua sobre Pseudomonas aeruginosa. O mecilinam não é bem absorvido por via oral, sendo utilizado por vias parenterais (intravenosa e intramuscular) para obtenção de efeito sistêmico.

  1. Penicilinas antipseudomonas

  • Penicilinas antipseudomonas

No grupo das penicilinas antipseudomonas têm-se as carboxipenicilinas (carbeniciolina, ticarcilina) e as ureidopenicilinas (azolocilina, mezlocilina, piperacilina).

A carbenicilina foi a primeira penicilina com a boa atividade contra Pseudomonas aeruginosa e Proteus; é degrada pelo suco gástrico e é pouco absorvida pelo trato digestivo, devendo ser administrada por vias parenterais. É degradada rapidamente por secreção tubular, cerca de 95% são eliminados inalterados pela urina.

A ticarcilina tem características semelhantes às da carbenicilina, porém, é duas vezes mais ativa contra Pseudomonas aeruginosa. É usada exclusivamente por vias parenterais, sendo indicado em infecções graves causadas por bacilos gram-negativos.

As penicilinas antipseudomonas do grupo das ureidopenicilinas de maior interesse em medicina veterinária são: azlocilina, mezlocilina e piperacilina. Nenhum desses antibióticos é resistente à inativação por betalactamses. A mezolocilina é mais ativa que a azlocilina contra Enterobacteriaceae, e a piperacilina tem o maior espectro entre elas. Todas essas penicilinas são administradas por vias parenterais para obter-se efeito sistêmico.

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Via de administração: parenteral

  • Penicilina V ou fenoximetilpenicilina

Espectro de ação: bactérias gram+

Via de administração: oral

  • Penicilinas resistentes às betalactamses (também chamadas penicilinas antiestafilocócicas)

-isoxazolilpenicilinas: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina

-meticilina

-nafcilina

Espectro de ação: Staphylococcus sp. resistentes às betalactamases;

Pouca atividade contra bactérias gram- devido à dificuldade de atravessar a camada externa da parede celular.

  • Penicilinas de largo espectro de ação

-aminopenicilinas: ampicilina (e suas pró-drogas: hetacilina, metampicilina, pivampicilina bacampicilina) e amoxicilina

-amidopenicilinas: menicinam (também chamada de andinocilina)

Espectro de ação: largo, porém são sensíveis às betalactamses

  • Penicilinas antipseudomonas

-carboxipenicilinas: carbenicilina, ticarcilina

-ureidopenicilinas: azolocilina, mezlocilina, piperacilina

Espectro de ação: largo com atividade contra Pseudomonas aeruginosa.

Apresentações comerciais

  1. Benzilpenicilinas

    Penicilina G: Agrovet (V, procaína+potássica+estreptomicina), Benzetacil Veterinário (potássica+procaína+benzatina), Benzetacil (H, benzatina), Propen (V, potássica+procaína), Pentabiótico (V, potássica+procaína, benzatina, estreptomicina), Wycillin (V, potássica+procaína) e Despacilina (H, igual ao Wycillin);

    Penicilina V: Cliacil (H) e Pen-Vê-Oral (H);

  2. Aminopenicilinas

    Amoxicilina: Amoxicilina (H), Amoxil (H), Clavulin (H, associado ao ácido clavulânico), Duprancil (V) e Clavamox (V, associado ao ácido clavulâncio);

    Ampicilina: Ampicilina (V, H), Amplacilina (V, H), e Binotal (H);

    Hetacilina: Não possui apresentações comerciais no Brasil.

  3. Isoxazolilpenicilinas

    Cloxacilina: Anamastit (V) e Masticilin (V);

    Dicloxacilina: Dicloxacilina (H);

    Oxacilina: Oxacilina (H) e Stafcilin-N(H).

  4. Penicilinas antipseudomonas

    Carbenicilina: Carbenicilina (H);

    Ticarcilina: Timentin (H);

    Azlocilina: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

    Mezlocilina: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

    Piperacilina: Tazocin (H).

Toxicidade e efeitos adversos

As penicilinas podem ser consideradas como antibióticos muito pouco tóxicos, mesmo em altas doses, uma vez que atuam em uma estrutura que não existe nas células dos animais: a parede celular. Entretanto, podem ocorrer reações alérgicas, embora sejam muito mais comuns em indivíduos da espécie humana.

A penicilina por si só não é alergênica, porém pode formar radical peniciloil, e este, ligando-se a proteínas do organismo do animal, pode, em uma segunda exposição à penicilina, provocar reação alérgica. Reações alérgicas às penicilinas já foram descritas em cães, bovinos e equinos, entretanto a ocorrência é bastante rara, não sendo portanto, usual o teste para reação alérgica a este antibiótico, nas diferentes espécies animais.

Há relatos de toxicidade aguda causada pela presença de potássio e procaína nas preparações de penicilina G. Assim, para evitar arritmias cardíacas, é mais indicada a penicilina G sódica, em lugar da potássica, por via intravenosa. Altas doses de penicilina G procaína podem causar excitação do sistema nervoso central e morte, particularmente em equinos. Ainda em equinos, não deve se administrar penicilina G procaína, pelo menos duas semanas antes de competição, para evitar o resultado positivo antidoping.

A administração oral de penicilinas pode romper o equilíbrio da flora intestinal e permitir a proliferação intestinal de Clostridium, particularmente em hamsters e coelhos.

  1. CEFALOSPORINAS

As cefalosporinas provêm do fungo Cephalosporium acremonium, núcleo básico bastante semelhante ao das penicilinas. O isolamento deste núcleo foi fundamental para a obtenção dos derivados semissintéticos das cefalosporinas atualmente disponíveis no mercado. As cefamicinas têm propriedades semelhantes à cefalosporinas, que por usa vez têm o mecanismo de ação semelhante ao das penicilinas, ou seja, impedem a síntese da parede do microorganismo, portanto são antibióticos bactericidas.

As cefalosporinas são classificadas em “gerações”, segundo certas características e ordem cronológica de sua síntese. Atualmente são quatro as gerações das cefalosporinas.

O uso das cefalosporinas na medicina veterinária vem-se ampliando, embora o alto custo do tratamento seja um fator limitante.

De modo geral, as cefalosporinas têm características farmacocinéticas semelhantes àquelas das penicilinas, e assim como elas, as cefalosporinas são antibióticos muito pouco tóxicos, embora a experiência clínica em animais seja pequena.

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Apresentações comerciais:

  1. Cefalosporinas de Primeira geração

    Cefacetril: Vetmast (V)

    Cefadroxil: Cefadroxil (H) e Cefamox (H);

    Cefalexina: Rilexine (V), Cefalexina (H) e Keflex (H);

    Cefaloridina: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

    Cefalotina: Cefalotina (H) e Keflin Neutro (H);

    Cefapirina: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

    Cefazolina: Cefamezim (H) e Kefazol (H);

    Cefadrina: Não possui apresentações comerciais no Brasil.

  2. Cefalosporinas de segunda geração

    Ceflacor: Ceclor (H) e Faclor (H);

    Cefamandol: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

    Cefamicina: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

    Cefonicida: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

    Ceforanida: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

    Cefotetan: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

    Cefoxitina: Cefoxitina
    sódica (H) e Mefoxin (H);

    Cefuroxima: Zinacef (H);

    Loracarbef: Não possui apresentações comerciais no Brasil.

  3. Cefalosporinas de terceira geração

    Cefatamet: Globocef (H);

    Cefixima: Pelnax (H);

    Cefodizima: Timecef (H)

    Cefoperazona: Pathozone (V) e Cefobid (H);

    Cefotaxima: Cefotaxima (H) e Claforan (H);

    Cefpiroma: Cefron (H);

    Cefpodoxima: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

    Cefprozil: Cefzil (H);

    Ceftazidima: Fortaz (H), Kefadim (H) e Tazidem (H);

    Ceftiofur: Excenel (V);

    Ceftizoxima: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

    Ceftriaxona: Rocefin (H) e Triaxin (H);

    Moxalactan: Não possui apresentações comerciais no Brasil.

  4. Cefalosporina de quarta geração

    Cefepima: Maxcef (H)

    Cefquinoma: Não possui apresentações comerciais no Brasil.

  1. INIBIDORES DE BETALACTAMASES

A produção das enzimas betalactamases pelo microorganismos é o mecanismo mais frequente de resistência aos antibióticos betalactâmicos; essas enzimas hidrolisam o anel betalactâmico, inativando o antibiótico. Quando essas enzimas atuam sobre as penicilinas, são chamadas de penicilinases, e de cefalosporinases quando atuam sobre as cefalosporinas. As betalactamases são produzidas tanto por bactérias gram-positivas quanto por gram-negativas, sendo codificadas por genes cromossômicos ou localizados em plasmídios. Portanto, os inibidores de betalactamses têm sido associados às penicilinas de largo espectro (ampicilina, amoxicilina), e às penicilinas antipseudomonas (ticarcilina, piperacilina) e algumas cefalosporinas (cefpirona), visando ampliar o espectro de ação antimicrobiano.

Os inibidores de lactamses de maior interesse em medicina veterinária são: ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam.

  1. Ácido clavulânico

Foi isolado de culturas de Streptomyces
clavuligerus, tem um anel betalactâmico, porém tem atividade antimicrobiana desprezível. Por outro lado, tem sido observado efeito sinérgico quando associado às penicilinas sensíveis às betalactamases, como a ampicilina, amoxicilina, ticarcilina, bem como a cefalosporinas cefpiroma.

Ele é bem absorvido por via oral, e suas propriedades farmacocinéticas são similares às da amoxicilina.

  1. Sulbactam e tazobactam

Apresentam características em geral semelhantes às do ácido clavulânico. O sulbactam é pouco absorvido quando administrado por via oral, porém uma ligação éster dupla do sulbactam com ampicilina permitiu a obtenção de um produto que é bem absorvido por via oral, liberando os dois antibióticos betalactâmicos na parede intestinal; essa associação é recomendada por causa da semelhança de suas características farmacocinéticas.

O tazobactam tem sido associado à piperacilina, visando ampliar o espectro de ação dessa penicilina antipseudomonas.

  1. CARBAPENEMAS

As carbapenemas apresentam ampla atividade contra uma grande variedade de bactérias gram-positivas e gram-negativas e também sobre várias betalactamases, os principais representantes são:

  1. Imipenem

Não é o antimicrobiano de primeira escolha, sendo indicado apenas em infecções graves em medicina veterinária. Ele é biotransformado pelas células dos túbulos renais, formando um metabólito tóxico. Para evitar essa formação, se associa o imipenem com a cilastatina; esta substância inibe a enzima responsável pela formação desse metabólito, resultando em um bloqueio da biotransformação renal do antibiótico, permitindo que atinja níveis elevados na urina, sem a nefrotoxicidade.

Apresentação comercial humana: Tienam IV ou IM.

  1. Meropenem e ertapenem

São membros mais novos nos grupos das carbapenemas, os quais não promovem a formação do metabólito tóxico, não sendo necessário a associação com cilastatina.

Apresentação comercial humana: Meronem IV ou IM.

  1. MONOBACTÂMICOS

Os antibióticos monobactâmicos apresentam apenas o anel betalactamico. Fazem parte desse grupo o aztrenam e o tigemonam, dentre outros. O aztreonam foi o primeiro representante desse grupo introduzido em terapêutica. Esse antibiótico não é absorvido quando administrado por via oral, sendo empregado por via intravenosa ou intramuscular. Seu espectro de ação é curto, sendo ativo contra microorganismos gram-negativos; sem ação contra gram-positivos e anaeróbios, e apresenta alta resistência às betalactamases. O aztrenam apresenta potencial para substituir os aminoglicosídeos nas infecções sensíveis, uma vez que esses últimos são mais tóxicos.

Apresentação comercial humana: Azactam.

  1. Antibióticos que interferem na síntese da parede celular

    Todos os antibióticos que interferem na síntese da parede celular são bactericidas. Além dos antibióticos betalactâmicos, aos antibióticos que interferem na síntese da parede celular da bactéria são: bacitracina, glicopeptídios (vancomicina, teicoplanina e evaparcina) e fosfomicina.

  2. Bacitracina

    A bacitracina, um antibiótico polipeptídico descoberto em 1945, é produzida pelo Baccillus
    linchenformis. Os microorganismos sensíveis à bacitracina são a maioria das bactérias gram-positivas; a bacitracina é pouco ativa contra bactérias gram-negativas.

    A bacitracina impede a síntese da parede celular, inibindo a desfoforilação de um pirofosfato lipídico (carreador de natureza lipídica presente na membrana celular da bactéria) e parece também lesar a membrana citoplasmática.

    A bacitracina não é absorvida quando administrada por via oral. Devido à sua nefrotoxicidade (albuminúria, clindúria, azotemia) quando administrada por via parenteral, o uso da bacitracina atualmente se limita às aplicações tópicas, sob a forma de soluções otológicas e oftálmicas, cremes e pomadas, e também preparações intramamária para o tratamento da mastite.

    Há também formulações para administração oral (metilenodissalicilato de bacitracina, bacitracina de zinco) empregadas como promotores de crescimento em aves, suínos e bovinos. E para prevenção e tratamento de enterite causada por Clostridium perfringens.

    Apresentações comerciais

    1. Para uso tópico: Nebacetin (H) e Cicatrene (H);

    2.Para adição em rações: Bactron (V).

  3. Glicopeptídios

    Os glicopeptídios de maior interesse são a vancomicina, a teiplanina e a avoparcina. São antibióticos com atividade contra bactérias gram-positivas, em particular, os cocos.

    Eles interferem na síntese da parede celular ligando-se à D-alanina e com isso inibem a transpeptidação; são antibióticos bactericidas, com peso molecular relativamente alto.

    A vancomicina e a teicoplanina estão disponíveis no comércio para uso clínico na espécie humana, sendo indicados para o tratamento de infecções graves causadas por microorganismos gram-positivos resistentes aos antibióticos betalactâmicos (não são antimicrobianos de primeira escolha).

    1. Vancomicina

    A vancomicina foi isolada do Streptomyces
    orientalis em 1956. Nas décadas de 1960 e 1970 esse antibiótico não foi muito utilizado, pelo fato de as penicilinas e a cefalosporinas serem muito ativas contra a maioria das bactérias gram-positivas. Posteriormente, com o aparecimento de infecções causadas por estafilococos e enterecocos resistentes, o uso de vancomicina se tornou relevante em humanos.

    Tem efeito bactericida sobre a maioria dos cocos (Staphylococcus spp. e estreptococos) e efeito bacteriostático sobre Enterococcus
    faecium e E. faecalis (bacilos-gram positivos); não tem atividade sobre a maioria das bactérias gram-negativas.

    A vancomicina, administrada por via oral, não é absorvida, porém é ativa na luz intestinal. Não deve ser administrada por via IM devido irritação tecidual, acompanhada de intensa dor. Assim, indica-se utilizar a vancomicina por via IV, diluída em soro glicosado ou fisiológico (NaCl 0,9%). A penetração nos tecidos é relativamente adequada (fígado, pulmão, miocárdio, líquidos pleural, pericárdico e sinovial), inclusive é capaz de tingir o líquido cefalorraquidiano quando há inflamação das meninges. A meia-vida da vancomicina é cerca de 6-8 horas em seres humanos, de 2 horas em cães e próximo de 3 horas em cavalos. A excreção é renal (filtração glomerular), com uma pequena parte eliminada pela bile.

    Tem efeito sinérgico com os aminoglicosídios contra cocos gram-positivos.

    Há pouca informação sobre toxicidade da vancomicina em animais domésticos, provavelmente em função de seu pequenos uso. Além da irritação tecidual pode causar tromboflebite, nefrotoxicidade e neurotoxicidade (lesão do VIII par de nervo craniano, sobretudo ramo vestibular), descritas na espécie humana com o uso de doses altas ou em pacientes com insuficiência renal.

    Apresentações comerciais

    Vancomicina (H); Vancocina.

    1. Teicoplanina

    É um antibiótico glicopeptídio constituído de um complexo de seis análagos; tem atividade antimicrobiana similar a vancomicina. Esse antibiótico tem excelente atividade contra S. aureus, estreptococos (é mais ativo que vancomicina), Listeria
    monocytogenes, Clostridium
    difficile, C. perfringens e outras bactérias gram-positivas. Ela é mais ativa contra E. fecalis, porém, como a vancomicina, raramente tem efeito bactericida.

    Se mostra um antibiótico alternativo à vancomicina, tendo como vantagens a maior potência, menor frequência de administração uma vez ao dia) e menos ototoxicidade e nefrotoxicidade.

    Apresentações comerciais

    Targocis (H), ainda sem utilização na medicina veterinária.

    1. Fosfomicina

    A fosfomicina é um antibiótico isolado originariamente (1969) de cultura de Streptomyces
    fradiae; atualmente é obtido por síntese laboratorial.

    Interfere na primeira etapa da síntese da parede celular bacteriana, é ativo contra bactérias gram-positivas e gram-negativas, porém de forma variável; se mostra ativo, em particular contra várias Enterobacteriaceae, incluindo E. coli; contudo Pseudomonas
    aeruginosa é resistente.

    A fosfomicina é um antibiótico muito pouco usado em medicina veterinária; constitui uma opção para o tratamento de infecções por estafilococos e por bacilos gram-negativos. Tem ação sinérgica com antibióticos betalactâmico, aminoglicosídios e cloranfenicol.

    1. Antibióticos que interferem na permeabilidade da membrana celular

    A membrana celular recobre o citoplasma da célula do microorganismos e tem a mesma constituição daquelas encontradas nos organismos eucariontes. Essa membrana é seletiva, deixando passar algumas substâncias e impedindo a passagem de outras. É uma estrutura muito importante para a manutenção da vida do microorganismo; alterações nessa estrutura interferem na sua permeabilidade seletiva, conduzindo o microorganismos à morte.

    Os antimicrobianos que interferem na permeabilidade da membrana celular dos microorganismos são a anfotericina B e a nistatina, que têm atividade antifúngica, e as polimixinas.

    1. Polimixinas

    São antibióticos de estrutura polipeptídica, produzidos pelo Bacillus polymyxa. As primeiras polimixanas foram descritas na década de 1940, visando seu emprego contra P. aeruginosa. Dentre as várias Polimixinas (A, B, C, D, E e M), apenas as Polimixinas B e E têm uso terapêutico; as demais são muito tóxicas. A polimixina E é também denominada colistina, colistimetato sódico ou colimicina.

    Mecanismo de ação

    As Polimixinas são detergentes catiônicos que interferem na permeabilidade seletiva da membrana celular. Esses antibióticos ligam-se aos constituintes lipoproteicos da membrana, desorganizando essa estrutura. Com a permeabilidade seletiva alterada, e provavelmente, alterações também na respiração celular, a bactéria morre. Portanto, as polimixinas são antibióticos bactericidas.

    Os efeitos das Polimixinas sobre a membrana celular são observados principalmente em bactérias gram-negativas, devido ao maior conteúdo de lipídio destes microorganismos.

    Espectro de ação

    As Polimixinas têm efeito sinérgico quando associadas a vários antimicrobianos, pelo fato de desorganizar a estrutura da membrana celular dos microorganismos; sinergismo foi descrito com sulfas e trimetoprima, com rifampina e com cefalosporinas.

    Atividade contra: gram-negativas – Aerobacter, Escherichia, Histophilus, Klebsiella, Pastereulla, Pseudomonas, Salmonella e Shigella; todas as gram-positivas são resistentes.

    Características farmacocinéticas

    Não são absorvidas quando administradas por via oral, porém são ativas no lúmen intestinal, podendo ser usadas em infecções entéricas e também como aditivos de rações para animais de produção. As polimixinas são administradas sistemicamente, tanto por via IM como por via IV; ligam-se moderadamente Às proteínas plasmáticas e distribuem-se pelos pulmões, fígado, rins e músculo esquelético. A excreção se faz através dos rins na sua forma ativa, por filtração glomerular, podendo acumular-se em indivíduos com IR.

    Toxicidade e efeitos adversos

    A administração sistêmica das polimixinas pode causar nefrotoxicidade, neurotoxicidade (letargia, apatia, ataxia transitória) e bloqueio neuromuscular; a colistina é menos tóxica do que a polimixina B.

    Apresentações comerciais

    1. Polimixina B: TwetraDelta (V), Otospan
    solução
    otológica (V), Lidosporin (H), Otosporin (H), Otorynalar (H) e Panotil (H).

    2. Colistina: Colistina
    solúvel (V).

    1. Antibióticos bactericidas que interferem na síntese proteica

    A grande maioria dos antibióticos que interferem na síntese proteica dos microorganismos apresenta efeito bacteriostático; os aminoglicosídios são exceção.

    1. AMINOGLICOSÍDEOS

    Os aminoglicosídios são antibióticos bactericidas importantes para o tratamento de infecções causadas por bactérias gram negativas. Por outro lado, a sua potencial toxicidade e resíduos em produtos de origem animal limitam sua utilização.

    A maioria dos antibióticos deste grupo é produzida por microorganismos (Streptomyces
    griséus, S.
    kanamyceticus, S. fradiae, Micromonospora
    purpúrea, M.
    inyoensis etc); contudo há também aqueles semissintéticos.

    Mecanismo de ação

    Os aminoglicosídios são antibióticos bactericidas que interferem na síntese proteica ligando-se à subunidade 30S do ribossomo, e para exercerem esse efeito há necessidade de penetrarem na célula bacteriana. É por isso que antimicrobianos que interferem na síntese da parede celular, como os antibióticos betalactâmicos, são associados aos aminoglicosídios para obter efeito sinérgico, uma vez que facilitam a entrada desses últimos no interior da bactéria.

    Uma vez no interior da bactéria, os aminoglicosídios se ligam irreversivelmente a um ou mais receptores de proteínas da subunidade 30S do ribossomo bacteriano, interferindo em vários mecanismos no processo de translação do RNA mensageiro.

    Os aminoglicosídios têm atividade bactericida concentração-dependente e apresentam efeito pós-antibiótico evidente. Os antimicrobianos concentração-dependente são aqueles em que, quanto maior o nível sérico acima da concentração inibitória mínima, maior a capacidade de erradicação das bactérias. A administração desses agentes, em doses elevadas com intervalos longos faz com que se alcancem concentrações máximas no local da infecção, produzindo efeito bactericida máxima. O efeito pós-antibiótico é, por definição, a supressão do crescimento bacteriano que se segue após a remoção do antimicrobiano. Estes conceitos são a base para o uso dos aminoglicosídios em dose única diária.

    Espectro de ação

    São antibióticos bactericidas usados principalmente para o tratamento de infecções graves causadas por bactérias gram-negativas e estafilococos (bactérias gram-positivas). A amicacina e tobramicina têm excelente atividade contra Pseudomonas
    aeruginosa. Esses antibióticos são ativos contra os enterococos, e o tratamento contra os estreptococos é mais eficiente quando associado aos antibióticos betalactâmicos. Não são ativos contra bactérias anaeróbicas facultativas ou aeróbicas sob condições anaeróbicas pelo fato de o seu transporte para o interior do microorganismo ser dependente de oxigênio.

    A estreptomicina e a di-hidroestreptomicina são os aminoglicosídios mais ativos contra micobactérias e Leptospira spp., porém são menos ativas contra os demais microorganismos.

    A amicacina, que foi obtida a partir da camicina, tem o maior espectro de atividade antimicrobiana dentre os aminoglicosídios; é efetiva contra cepas gram-negativas são suscetíveis aos outros aminoglicosídios pelo fato de ser mais resistente à inativação enzimática bacteriana. Por outro lado, a amicacina é menos ativa contra estreptococos do que a gentamicina, embora seja menos nefrotóxica.

    Considerando potência, o espectro de atividade antimicrobiana e a estabilidade frente a enzimas de resistência mediadas por plasmídios, os aminoglicosídios são classificados na seguinte ordem: amicacina>tobramicina>=gentamicina>neomicina=canamicina>estreptomicina.

    Deve ser salientado que a atividade antibacteriana desses antibióticos é bastante influenciado pelo pH, sendo mais ativos em meio alcalino. Pus também inativa os aminoglicosídios.

    Classes

    Estreptomicina

    Di-hidroestreptomicina

    Neomicina

    Framicetina (Neomicina B)

    Kanamicina

    Gentamicina

    Tobramicina

    Amicacina

    Sisomicina

    Netilmicina

    Apramicina

    Espectinomicina

    Resistência bacteriana

    Existem três mecanismos reconhecidos de resistência bacteriana aos aminoglicosídios:

    1) Alteração dos locais de ligação no ribossomo: é o menos frequente e é consequência de mutação cromossômica. Nos mutantes resistentes ocorrem modificações nas proteínas da subunidade 30S do ribossomo bacteriano, de tal forma que o antibiótico não é mais capaz de ligar-se ao seu local de ação;

    2) Redução da penetração do antibiótico no interior da bactéria: está relacionado com as mutações cromossômicas que afetam o metabolismo energético da membrana citoplasmática, diminuindo a diferença de potencial através da membrana e, consequentemente, reduzindo o transporte ativo do aminoglicosídio para o interior da bactéria.

    3) Modificação enzimática do antibiótico: é o mais frequente e o de maior importância clínica. Os genes que codificam a produção das enzimas estão, na maioria dos casos, situados em plasmídios. As enzimas inativadoras de aminoglicosídio são classificadas em três grupos – fosfotransferases, adeniltransferases e acetiltransferases; já foram identificadas mais de uma dezena delas. Essas enzimas modificam os grupos amino e hidroxila dos aminoglicosídios, impedindo sua ligação com o ribossomo; elas estão presentes no espaço periplasmáticos.

    Características farmacocinéticas

    Os aminoglicosídios possuem propriedades farmacocinéticas similares. A absorção no trato gastrointestinal é desprezível, porém são ativos no lúmen intestinal, quando administrados por via oral. Deve ser ressaltado que em neonatos e em animais com enterite a absorção após administração oral pode ser significativamente aumentada.

    Para o tratamento de infecções sistêmicas, os aminoglicosídios devem ser empregados por vias parenterais. A partir do local da injeção intramuscular ou subcutânea, estes antibióticos se distribuem por vários tecidos, atingindo concentrações efetivas nos líquidos sinovial, pleural, peritoneal, do pericárdio e perlinfa. Já foi também descrito que a gentamicina administrada às vacas por infusão intrauterina e intramamária foi absorvida, resultando em resíduos teciduais por tempo prolongado.

    Esses antibióticos não são biotransformados de maneira significativa no organismo animal. A eliminação renal, na sua forma inalterada, ocorre por filtração glomerular; a ocorrência de nefropatia pode causar níveis altos de aminoglicosídios na circulação, favorecendo o aparecimento de efeitos tóxicos.

    Toxicidade e efeitos adversos

    Todos os aminoglicosídios causam, em maior ou menor grau, nefrotoxicidade e ototoxicidade. Estes efeitos tóxicos ocorrem porque esses tecidos contêm concentrações mais elevadas de fosfolipídeos na sua matriz celular, fazendo com que os aminoglicosídios catiônicos sejam atraídos pelos fosfolipideos aniônicos.

    A nefrotoxicidade, caracterizada pela necrose tubular aguda, é o efeito adverso mais comum durante o tratamento com aminoglicosídios. Após a filtração glomerular, atingem os túbulos renais. As membranas das células dos túbulos proximais renais são constituídas de fosfolipídios aniônicos, os quais atraem os aminoglicosídios, que são moléculas catiônicas. Esses antibióticos entram no interior dessas células, e à medida que vão penetrando nas células tubulares, ocorre acúmulo no interior dos lisossomos; estes têm essa função alterada e podem se romper, liberando enzimas lisossômicas, fosfolipídios e os próprios aminoglicosídios no citoplasma das células dos túbulos proximais, desorganizando outras organelas e levando à morte celular.

    A ototoxicidade dos aminoglicosídios ocorre pelo mesmo mecanismo descrito para a nefrotoxicidade. Foi demonstrado que existe acúmulo dos aminoglicosídios na perilinfa e endolinfa da orelha interna, podendo afetar audição e o equilíbrio, devido à destruição das células sensoriais da cóclea e do vestíbulo. A ototoxicidade pode ser irreversível.

    Os fatores que predispõem à toxicidade dos aminoglicosídios são a duração do tratamento (superior a 7 a 10 dias), doses diárias múltiplas, acidose, distúrbios eletrolíticos (hiponatremia), depleção de volume plasmático (choque, endotoxemia), tratamento simultâneo com outros medicamentos nefrotóxicos, idade (neonatos e idosos são mais suscetíveis), doença renal preexistente e concentrações plasmáticas elevadas.

    Atualmente, é comum empregar aminoglicosídios em dose alta e uma punica vez ao dia no tratamento de infecções sensíveis, pelo fato de serem antimicrobianos concentração-dependente e com efeito pós-antibiótico (supressão do crescimento bacteriano que se segue após a remoção do antimicrobiano). Esse uso evita a resistência bacteriana e também ao aminoglicosídios por um período total de tempo menor, devido ao aumento do intervalo entre as doses.

    Apresentação comercial

    1. Aminosidina: Aminofar (V, produto importado da Itália) e Gabrocol (idem, Portugal);

    2. Canamicina: Kanamicina injetável(V) e Kanainjecto (V);

    3. Dibecacina: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

    4. Estreptomicina: Estreptomicina (H,V);

    5. Gentamicina: Gentrin (V), Gentocin (V), Gentamast (V), Gentamicina (H) e Garamicina (H);

    6. Neomicina: Biotef (V), Flumast (V), Neobitic (V), Otospan Solkução Otológica (V), Cicatrene (H), Otosynalar (H) e Colírio de neomicina (H);

    7. Netilmicina: Netromicina (H);

    8. Tobramicina: Tobramina (H) e Tobrex Colírio (H).

    1. Antibióticos bacteriostáticos que interferem na síntese proteica
    1. MACROLÍDIOS

    Os macrolídios são antibióticos que têm um anel lactônico macrocíclico, ao qual se ligam açúcares. Considerando o número de átomos deste anel macrocíclico (constituído de carbono, oxigênio e/ou nitrogênio), estes antibióticos podem ser divididos em três grupos:

  • Com 14 átomos: eritromicina, oleandomicina. Carbomicina (=magnamicina), roxitromicina, claritromicina, fluritormicina, diritromicina;
  • Com 15 átomos (chamados de azalidas; possuem um nitrogênio no anel macrocíclico): azitromicina, tulatromicina;
  • Com 16 átomos: espiramicina, tilosina, josamicina, quitasamicina (=leucomicina), roquitamicina, midecamicina, miocamicina e tilmicosina.

Em medicina veterinária, seu uso é limitado devido à toxicidade causada quando administrados a herbívoros por via oral e devido também à dor no local da aplicação por via intramuscular.

Esses antibióticos são capazes de atingir altas concentrações no interior das células, em particular dentro dos fagócitos, têm boa distribuição nos tecidos e, no caso dos macrolídeos mais modernos, meia-vida longa.

Mecanismo de ação

Os macrolídeos impedem a síntese proteica bacteriana ao se ligarem à subunidade 50S do ribossomo. O local de ligação dos macrolídeos no ribossomo é próximo daquele no qual se liga o cloranfenicol, podendo ocorrer antagonismo, caso sejam associados. Os macrolídeos inibem a translocação do RNA transportador no local aceptor do aminoácido, interferindo na adição de novos aminoácidos e, dessa forma, impedindo a síntese proteica da célula do microorganismo. A partir da leitura contida na molécula do DNA, é sintetizada uma molécula de RNA mensageiro; esta se liga ao ribossomo (subunidade 50S) e permite que os RNA transportadores que carreiam aminoácidos sejam posicionados adequadamente para formar a cadeia polipeptídica.

Os macrolídeos são antibióticos bacteriostáticos; podem ser bactericidas em altas concentrações. A ação bactericida é tempo-dependente, isto é, o fator de maior importância para determinar a eficácia é o período de tempo durante o qual a concentração plasmática fica acima da concentração inibitória mínima de uma dada bactéria.

Espectro de ação

A eritromicina é ativa principalmente contra bactérias gram-positivas, como: estreptococos e estafilococos, incluindo os estafilococos resistentes aos antibióticos betalactâmicos, Arcanobacterium
pyogenes, Bacillus spp., Corynebacterium spp., Rhodococcus
equi, Erysipelothix
rhuriopathiae e LIsteria spp.

À bactérias gram-negativas aeróbicas: Actinobacillus spp., Brucella spp., Campylobacter spp. e Leptospira spp.

Bactérias anaeróbicas suscetíveis à eritromicina encontram-se: Actinomyces spp., Clostridium spp. e Bacteroides spp., exceto B.
fragilis. Esse antibiótico é ativo também contra Chlamydia spp. e Legionella spp.

São resistentes à eritromicina: as Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Nocardia spp., Mycobacterium spp., e alguns Micoplasma spp.

Resistência bacteriana

A resistência bacteriana aos macrolídios é geralmente mediada por plasmídios, porém uma mutação cromossômica que leva a modificação em ribossomos também já foi observada.

Três são os mecanismos que levam à resistência bacteriana aos macrolídios:

  1. Modificação no local de ligação;
  2. Efluxo ativo;
  3. Síntese de enzimas bacterianas que hidrolisam o anel de lactona.

Os dois primeiros mecanismos são os mais frequentes.

A modificação no local de ligação pode levar à resistência cruzada entre macrolídios, lincosamidas e estreptograminas, pois todos esses antibióticos se ligam na subunidade 50S do ribossomo. Os genes que codificam essa característica podem estar presentes em bactérias tanto gram-positivas quanto gram-negativas e estão localizados em plasmídios ou transpósons; esses genes podem ser constitutivos ou induzíveis (a resistência ocorre quando o microorganismo é exposto ao antibiótico).

Características farmacocinéticas

Dentre os macrolídios, o maior número de estudos farmacocinéticos foi feito com a eritromicina. A eritromicina base é pouco absorvida quando administrada por via oral, sendo inativada no pH gástrico. Por esse motivo foram desenvolvidas formulações como estolato ou estearato de eritromicina e de liberação entérica para melhorar sua absorção e tolerabilidade. Essas formulações têm melhor biodisponibilidade pelo fato de reduzirem a destruição da eritromicina no meio ácido. Há também formulações desenvolvidas para serem misturadas à ração ou à água das aves e supinos. Após administração oral do sal, a eritromicina se dissocia no intestino, sendo absorvida na forma livre. A administração subcutânea ou intramuscular de eritromicina pode causar irritação tecidual e dor; portanto prefere-se, quando possível, a administração oral.

A tilosina é bem absorvida no trato gastrintestinal e não necessita de formulações especiais para manter sua estabilidade no estômago. Já a tilmicosina tem baixa absorção (biodisponibilidade de 22%).

Os macrolideos tendem a se concentrar em algumas células por causa de seu caráter básico, sendo então captadas por células que têm o pH mais ácido que o do plasma. As concentrações teciduais de eritromicina, tilosina e tilmicosina são maiores que as concentrações plasmáticas, particularmente nos pulmões, sendo, por isso, indicadas para o tratamento de infecções pulmonares. As concentrações de eritromicina são iguais ou superiores àquelas do plasma em vários líquidos do organismo, como bile, nos líquidos prostático, seminal, pleural e peritoneal, bem como em vários tecidos, como os do fígado, baço e rins. A eritromicina não atravessa a barreira hematoencefálica em quantidade suficiente para uso terapêutico, porém cruza a barreira placentária e atinge concentrações terapêuticas no feto.

A biotransformação dos macrolídios é feita pelas enzimas microssomais hepáticas e a eliminação é via bile e fezes. A eritromicina sofre desmetilação pela enzimas hepáticas, perdendo grande parte da sua atividade antimicrobiana. Grande parte da eritromicina biotransformada no fígado (90%) é eliminada pela bile e apenas cerca de 2 a 5% são excretados inalterados pela urina; portanto, a disfunção renal não tem efeito significativo na meia-vida de eliminação da eritromicina.

Toxicidade e efeitos adversos

A incidência de efeitos colaterais com o uso dos macrolídios é relativamente baixa, sendo os relatos mais comuns na espécie humana do que nos animais. O efeito adverso mais importante provavelmente seja a irritação tecidual que eles acarretam, levando à dor, quando da administração intramuscular, e a tromboflebites e periflebites, quando da administração por via intravenosa, além de reações inflamatórias após administração intramamária. Distúrbios gastrintestinais (náuseas, vômito, diarreia, cólica intestinal) ocorrem na maioria dos animais que recebem esses antibióticos, sendo bastante sérios em coelhos e equinos, nesta última espécie foram relatados até mesmo óbitos.

Como a eritromicina é um inibidor das enzimas microssomais hepáticas, pode reduzir a biotransformação de substâncias que usam essa mesma via metabólica, como teofilina, ciclosporina, digoxina e warfarina. Na presença da eritromicina, a concentração plasmática desses medicamentos pode aumentar, potencializando os efeitos farmacológicos e tóxicos.

Apresentação comercial

1. Azitromicina: Zitromax (H);

2. Eritromicina: Erisol (V), Eritrex (H), Ilosone (H) e Pantomicina (H);

4.Espiramicina: Rovamicina (H);

5. Tilosina: Tylan (V).

  1. LINCOSAMIDAS

As lincosaminas (também denominadas lincomicinas e lincocinamidas) são monoglicosídios ligados a um aminoácido. Embora tenham estrutura química diferente daquela dos macrolídios, as lincosamidas apresentam espectro antimicrobiano e mecanismo de ação semelhante a estes. Os principais representantes desse grupo são a lincomicina e a clindamicina. Além destes, recentemente foi introduzida no comércio a pirlimicina, de uso intramamário em bovinos, e a mirincamicina, desenvolvida para uso na espécie humana, a lincomicina é usada também como aditivo em animais de produção.

Mecanismo de ação

As lincosamidas inibem a síntese proteica da célula bacteriana ao se ligarem à subunidade 50 S do ribossomo, da mesma forma como fazem os macrolídios. São antibióticos bacteriostáticos; podem ser bactericidas em altas concentrações. A ação bactericida é tempo-dependente e os parâmetros que melhor exprimem sua eficácia antimicrobiana é a relação sob a curva e a concentração inibitória mínima.

Espectro de ação

As lincosamidas, de modo geral, têm espectro de ação semelhante ao dos macrolídios. A clindamicina difere dos mascrolidios e da lincomicina pela sua maior atividade contra bactérias anaeróbicas, incluindo anaeróbios gram-negativos, como Bacterioides spp.

Resistência bacteriana

Os microorganismos podem desenvolver resistência apenas às lincosamidas, porém é mais comum a resistência cruzada entre lincosamidas, macrolídios e estreptograminas. A resistência ocorre devido à metilação de resíduos de adenina no RNA 23S da subunidade 50R do ribossomo (a subunidade 50 S do ribossomo é constituída de proteínas e dos RNA 5 S e 23 S), impedindo a ligação do antibiótico ao local de ação.

Características farmacocinéticas

A clindamicina quando administrada por via oral, tem maior absorção no trato gastrointestinal do que a lincomicina. As lincosamidas sofrem biotransformação hepática, sendo a bile a principal via de eliminação; cerca de 20% são eliminados de forma intacta pela urina.

Devido ao caráter básico, as lincosamidas podem ser captadas por tecidos que têm o pH mais baixo que o do plasma, como o úbere e a próstata. A grande ligação com proteínas plasmáticas e a eliminação relativamente rápida impedem que esses antibióticos atinjam concentrações terapêuticas no líquido cerebroespinal.

Toxicidade e efeitos adversos

O efeito tóxico mais importante das lincosamidas refere-se à capacidade delas de produzirem o aparecimento de diarreia grave, podendo ser fatal em seres humanos, equinos, coelhos e outros herbívoros. Em equinos, a administração parenteral ou oral de lincosamidas causa colite hemorrágica e diarreia, conduzindo ao óbito; isto se deve à proliferação no cólon de cepas de Clostridia resistentes às lincosamidas. Em cães e gatos, as lincosamidas são pouco tóxicas, ocorrendo raramente vômitos e diarreia. As lincosamidas causam bloqueio neuromuscular e efeitos depressores cardíacos, não devendo ser administradas com agentes anestésicos e rapidamente por via intravenosa. A injeção intramuscular de clindamicina causa dor local.

Apresentação comercial

1. Lincomicina: Lincocin Forte (V, assoc. à neomicina), Linco-Spectin (V, assoc. à espiramicina), Frademicina (H) e Lincomicina (H);

2. Pirlimicina: Pirsue (V).

  1. PLEUROMUTILINAS

A Tiamulina e a valnemulina são derivados semissintéticos do antibiótico diterpeno pleuromutilina, produzido pelo fungo Clitopilus
passeckerianus. As pleuromutilinas são ativas principalmente contra bactérias gram-positivas e possuem atividade moderada contra alguns bacilos gram-negativos e Mycoplasma. Esses antibióticos são empregados exclusivamente em medicina veterinária, principalmente em suínos.

Não será abordado em nossa apostila, por não ter importância em nossa rotina, e nem na clínica de pequenos animais e equinos.

  1. ESTREPTOGRAMINAS

As estreptograminas constituem um grupo de antibióticos formados por uma mistura de duas classes de componentes quimicamente distintos, designados estreptograminas A e B. Há estreptograminas naturais, produzidas como metabólitos secundários pelos Strepomyces spp., e semissintéticas.

Não será abordado em nossa apostila, por não ter importância em nossa rotina, e nem na clínica de pequenos animais e equinos.

  1. TETRACICLINAS

As tetraciclinas são antibióticos produzidos por diversas espécies de Streptomyces sendo algumas semissintéticas. As tetraciclinas são assim denominadas por causa da sua estrutura química, formada por quatro anéis.

A primeira tetraciclina foi usada clinicamente em 1948 e recebeu o nome de aureomicina, mais tarde foi denominada clortetraciclina. A segunda tetraciclina descoberta foi a terramicina, em 1950, e posteriormente denominada oxitetraciclina. A elucidação da estrutura química básica destes antibióticos permitiu confirmar as semelhanças entre eles e a obtenção da tetraciclina, em 1953. A partir daí iniciou-se a procura de derivados semissintéticos, os quais não apresentam diferenças significativas no espectro de ação, porém de modo geral, apresentam melhores características farmacodinâmicas e menos toxicidade. Surgiram, então, os seguintes derivados: demeclocilina, rolitetraciclina, metaciclina e limeciclina, doxiciclina, minociclina e lauracilcina.

Mecanismo de ação

As tetraciclinas são antibióticos bacteriostáticos que inibem síntese proteica dos microorganismos sensíveis, ligando-se aos ribossomos. Estes antibióticos, após penetrarem no interior da bactéria por um processo mediado por carreador, ligam-se reversivamente à subunidade 30 S do ribossomo do microorganismo, impedindo que o RNA-transportador se fixe ao ribossomo, com isto, a síntese proteica seja inibida. Embora as tetraciclinas tenham maior afinidade pela subunidade 30S do ribossomo microbiano, pode ligar-se também à subunidade 40S do ribossomo dos animais superiores, explicando algumas reações adversas que ocorrem com seu uso.

Espectro de ação

As tetraciclinas são classificadas como antibióticos de largo espectro de ação antimicrobiana. Atuam sobre bactérias gram-positivas e gram-negativas, incluindo micoplasmas, Erlichia/Anaplasma, clamídias, riquétsias e até sobre alguns protozoários parasitas como Plasmodium
falciparum, Entamoeba
histolytica, Giardia
lamblia, Leishmania
major, Trichomonas spp. e Toxoplasma
gondii. A doxiciclina e a minociclina, de modo geral, são mais ativas contra Staphylococcus
auereus que a tetraciclina.

Resistência bacteriana

A resistência adquirida às tetraciclinas é comum entre as bactérias e Mycoplasma, fato que reduziu sua utilização. Por outro lado, é rara a resistência para os patógenos intracelulares como Chlamydia, Chlamydiphila, Erlichia e Anaplasma.

Características farmacocinéticas

As tetraciclinas podem ser administradas tanto por via oral, sendo absorvidas no trato digestivo, como por vias parenterais. A injeção intramuscular provoca dor local.

A presença de alimentos no trato digestivo pode prejudicar a absorção das tetraciclinas administradas por via oral, com exceção da minociclina e da doxiciclina, e apresença de leite e derivados, as preparações vitamínicas, os antiácidos e os catárticos podem reduzir a absorção das tetraciclinas. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas cerca de 1 a 3 horas após administração oral.

Esses antibióticos atravessam a barreira placentária e atingem o feto; são secretadas no leite, onde atingem concentrações próximas daquelas do plasma.

Em relação às interações medicamentosas, a absorção das tetraciclinas é reduzida na presença de antiácidos contendo alumínio, cálcio ou magnésio e por preparações contendo ferro e sais de bismuto. Por outro lado, há sinergismo entre tetraciclinas e tilosina contra Pastereulla, e a associação com polimixinas pode resultar em efeitos sinérgicos pelo fato de facilitar a sua entrada no interior da célula bacteriana. Efeito sinérgico foi também observado com a associação de doxiciclina com rifampina ou com estreptomicina no tratamento da brucelose.

Toxicidade e efeitos adversos

As tetraciclinas causam irritação tecidual. Este feito pode provocar manifestações gastrintestinais quando administradas por via oral, e quando administradas por vias intramuscular ou subcutânea provocam a dor no local da injeção. Distúrbios da flora intestinal podem ocorrer mesmo quando as tetraciclinas são administradas por vias parenterais, uma vez que podem ser eliminadas pela fezes. Devido à capacidade que as tetraciclinas têm de e ligar com o cálcio podem provocar efeitos cardiovasculares (arritmias), além da deposição no tecido ósseo e nos dentes. Por causa destes últimos efeitos, deve-se evitar a administração de tetraciclinas em animais jovens em fase de crescimento, ou mesmo em fêmeas prenhes, uma vez que estes antibióticos atravessam a barreira placentária, podendo produzir deformidades ósseas no feto.

As tetraciclinas podem também causar efeitos tóxicos em células hepáticas (infiltração gordurosa) e renais (necrose em túbulos proximais). Dano em túbulos renais pode também ser causado pela administração de tetraciclinas com prazo de validade vencido, quando se formam produtos de degradação, que são tóxicos.

Em equinos, relata-se com frequência a interferência na microflora intestinal, permitindo a superinfecção por Salmonellas resistentes a esses antibióticos; este efeito pode conduzir a severa diarreia, podendo levar a óbito.

Apresentações comerciais

1. Clortetracicina: Clortetraciclina
Premix (V), CTCM (V) e Corciclen
Pomada
oftálmica (H);

2. Demeclcicina: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

3. Doxicicina: Doxiciclina (H) e Vibramicina (H);

4. Minociclina: Minomax (H);

5. Oxitetraciclina: Biogenthal Inj. (V), Terralent
LA (V), Terramicina (H, V);

6. Tetraciclina: Talcin (V), Tetrabiotio (V), Tetraciclina
Pomada
oftálmica (H) e Tetrex (H).

  1. CLORANFENICOL E DERIVADOS

O cloranfenicol (descoberto em 1947), produzido pelo Streptomyces
venezuelae, também pode atualmente, ser obtido por síntese laboratorial. O tianfenicol e o florfenicol são análogos do cloranfenicol que diferem deste pela presença de um grupo metilsufônico no anel benzênico, equanto o cloranfenicol tem um grupo nitroso. O cloranfenicol e o tianfenicol têm espectro de atividade antimicrobiana semelhante, enquanto o florfenicol tem espectro maior.

Mecanismo de ação

O cloranfenicol e derivados inibem a síntese proteica dos microorganismos sensíveis, ligando-se irreversivelmente à subunidade 50 S do ribossomos bacteriano, desta forma interferindo na formação do peptídeo pelo bloqueio da enzima peptidiltransferase, impedindo no alongamento da cadeia polipeptídica. São antibióticos bacteriostáticos. Estes antibióticos inibem também a síntese proteica mitocondrial das células da medula óssea dos mamíferos de maneira dose-dependente.

Espectro de ação

São considerados antibióticos de largo espectro de ação atuando sobre bactérias gram-positivas, gram-negativas, riquétsias, espiroquetas e micoplasma. De modo geral, o tianfenicol é uma a duas vezes menos ativo quando comparado ao cloranfenicol, enquanto o florfenicol é levemente menos ativo que o cloranfenicol.

Resistência bacteriana

O mecanismo bacteriano de resistência ao cloranfenicol mais frequentemente encontrado é a inativação do antibiótico devido à acetilação promovida pela enzima cloranfenicol-acetiltransferase; a acetilação dos grupos hidroxila do cloranfenicol impedem que ele se ligue à subunidade 50 S do ribossomo.

Há resistência cruzada entre o cloranfenicol e outros antibióticos, como os macrolídios e as lincosaminas.

Características farmacocinéticas

Em animais monogástricos, o cloranfenicol é bem absorvido no trato digestivo; em ruminantes, é destruído pela flora ruminal. Liga-se com a proteínas plasmáticas (cerca de 30 a 45%) e distribui-se relativamente bem por todos os tecidos, atravessando inclusive a barreira placentária.

É biotransformado no fígado, sendo eliminado conjugado com o ácido glicurônico. Isto faz com que apresente meia-vida diferente nas várias espécies animais. Assim, em equinos é de 1 hora; em gatos de 5 a 6 horas. Parte do cloranfenicol pode ser secretada de forma intacta pela urina, através de filtração glomerular. Os metabólitos inativos são eliminados principalmente pela urina e pequena parte através da bile.

Deve ser salientado que o cloranfenicol age no mesmo local do ribossomo que os macrolídios.

Toxicidade e efeitos adversos

Manifestações digestivas, como vômitos e diarreias, são ocasionalmente descritas em cães e gatos, bem como reações alérgicas. Anemia aplástica, síndrome cinzenta do recém-nascido foram observados em humanos com utilização do cloranfenicol.

Apresentações comerciais

1. Cloranfenicol: Aveclor (V), KloranB
Oral (V), Mastical (V), Masticlor (V), Cloranfenicol
colírio (H), Sintomicetina (H) e Quemicetina (V, H);

2. Florfenicol: Cooperflor (V) e Nuflor (V);

3. Tianfenicol: Glitizol (H).

  1. Antibióticos que Interferem na Síntese de ácidos Nucléicos

Os antibióticos que interferem na síntese de ácidos nucleicos de maior interesse terapêutico são: actinomicinas, griseofulvina, rifamicinas e novobiocina.

Os dois primeiros são empregados como antifúngicos, portanto abordaremos apenas as rifamicinas e novobiocina.

  1. RIFAMICINAS

As rifamicinas (rifomicinas ou rifocinas) constituem um grupo de antibióticos obtidos inicialmente da cultura de Streptomyces
mediterraneu, em 1957. Esse microroganismo era produtor de várias substâncias com ação antimicrobiana, as quais foram identificadas com diferentes letras: A, B, C, D, E etc. Destas substâncias, a mais ativa e com menor toxicidade para animais de experimentação foi a rifamicina B, a partir da qual foram obtidos vários derivados semissintéticos.

As rifamicinas constituem, portanto uma família de antibióticos semissintéticos derivados da rifampicina B, que quimicamente são formadas por hidrocarbonetos aromáticos macrocíclico.

Mecanismo de ação

O principal mecanismo de ação das rifamicinas é a inibição da atividade RNA-polimerase DNA-dependente. As rifamicinas entram na célula bacteriana e formam complexos estáveis com a subunidade beta das RNA-polimerases DNA-dependentes dos microorganismos. Essa ligação resulta em enzimas inativas e inibição da síntese de RNA (RNA mensageiro, RNA ribossômico e RNA transportador), inibindo a síntese proteica em todos os estágios. Essa inativação pode ocorrer nas células dos mamíferos, mas em concentrações muito mais altas dos antibióticos.

Espectro de ação

A rifampina (rifampicina) é a mais utilizada em medicina veterinária dentre as demais do grupo; é considerada um antibiótico de largo espectro de ação, com atividade contra bactérias gram-positivas, cocos gram-negativos, micobactérias, clamídias e vários bacilos gram-negativos. Esse antibiótico se mostra bastante ativo contra estafilococos, inclusive produtores de penicilinases, clostrídios e neissérias. Em microorganismos isolados de equinos, a rifampicina se mostra ativa contra Corynebacterium
pseudotuberculosis, Rhodococcus
equi, Staphylococcus sp., Streptococcus
equi, S. equisimillis e S. zoopidemicus. Por outro lado, já foram descritas cepas isoladas de equinos resistentes a esse antibiótico, como Pseudomonas
aeruginosa, E. coli, Enterobacter
cloacae, Klebsiella
pneumoniae, Proteus spp. e Salmonella spp. A rifampicina tem atividade moderada contra Actinobacillus suis, A.
equuli e Pasteurella spp.

Resistência bacteriana

A resistência bacteriana cromossômica às rifamicinas se desenvolve com relatividade facilidade, motivo pelo qual se costuma associá-los a outros antimicrobianos. A resistência adquirida ocorre fundamentalmente pelo surgimento de microorganismos mutantes contendo genes de resistência que codificam uma RNA-polimerase refratária à inibição pelas rifamicinas.

Características farmacocinéticas

A rifamicina SV e a rifamida são administradas apenas por via parenteral, ao passo que a rifampicina pode ser administrada por via oral. Essa última, após administração oral, é rapidamente absorvida pelo trato digestivo humano, canino, bovino e equino, embora a biodisponibilidade seja baixa em equinos. A absorção da rifampicina é alta em meio ácido e 80% ligam-se às proteínas plasmáticas.

As rifamicinas são bastante lipolífilicas, o que permite ampla distribuição pelo diferentes tecidos, atingindo altas concentrações nos pulmões, fígado, bile e urina; atingem também o leite, ossos, abscessos e o sistema nervoso central. As rifampicinas penetram nas células fagocitárias, destruindo bactérias intracelulares sensíveis. A rifampicina atravessa a placenta e é teratogênica para roedores.

A rifampicina causa indução das enzimas hepáticas, tendo sido observada em seres humanos, suínos, cães, bovinos e roedores. Essa indução enzimática pode alterar a disponibilidade de outros medicamentos como os barbitúricos, cloranfenicol, corticoides, ciprofloxacino, trimetoprima, itraconzaol, cetoconazol e teofilina.

A meia-vida de eliminação da rifampicina em cavalos é de 6 a 8 horas após a administração de intravenosa e de 12 a 13 horas após administração oral. Em potros, devido à imaturidade hepática, a eliminação da rifampicina sofre atraso, sendo a meia vida de eliminação de 17,5 horas. Em cães, a meia vida de eliminação é de 8 horas.

Como indutor hepático, a rifampicina induz sua própria biotransformação, fazendo com que a administração de doses múltiplas reduzem significativamente sua meia vida de eliminação. Cinco dias de tratamento são suficientes pra indução enzimática, podendo durar por mais de 2 semanas após a interrupção do tratamento.

Toxicidade e efeitos adversos

Os efeitos adversos das rifamicinas na espécie humana são incomuns, e em medicina veterinária há poucos relatos. Em cães foi descrito aumento da atividade de enzimas hepáticas, que progrediu para hepatite clínica; raramente observa-se trombocitopenia, anemia hemolítica, anorexia, vômito e diarreia.

  1. NOVOBIOCINA

A novobiocina (denominada também alamicina, estreptonivicina, catomicina e cardelamicina) foi extraída, em 1955, de culturas de várias espécies de Streptomyces, entre os quais S. spheroides e S. niveus.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da novobiocina é complexo e não está totalmente elucidado. Sugere-se que esse antibiótico inative a subunidade beta da DNA girasse, inibindo a atividade da ATPase. Sugere-se também que a novobiocina poderia causar inibição inespecífica da síntese da parede celular devido à inibição da disposição dos aminoaçúcares do petidoglicano em forma alternada para dar origem às longas fitas, entre outras.

A atividade da novobiocina é geralmente bacteriostática.

Espectro de ação

Possui atividade contra bactérias gram-positivias e gram-negativas, porém é mais ativa contra as gram-positivias, em partículas, os Staphylococcus. Outros microorganismos sensíveis são Neisseria spp., Haemiphilus spp., Brucella spp. e alguns Proteus spp. A novobiocina pode ser usada como alternativa às penicilinas no caso de infecção por Staphylococus spp. resistente às penicilinas, embora a melhor escolha clínica recaia sobre cefalosporinas, macrolídios e clindamicina. Vários micoplasmas são moderadamente suscetíveis à novobiocina.

Resistência bacteriana

A resistência cromossômica bacteriana à novobiocina se desenvolve relativamente rápido e já foi descrita durante o tratamento de infecções por S. aureus. A associação com outros microbianos visa reduzir o aparecimento da resistência. Assim, existe sinergismos na associação da novobiocina com a tetraciclina, na qual se observa ampliação do espectro de ação antimicrobiano e redução da resistência bacteriana à novobiocina. Sinergismo moderado com a penicilina G já foi descrito também contra S. aureus e estreptococos isolados de infecções em bovinos.

Características farmacocinéticas

Na espécie humana observou-se que, após a administração oral, a novobiocina é bem absorvida através do trato gastrintestinal, com pico plasmático entre 1 a 4 horas; a presença de alimento pode reduzir a absorção. Por via intramuscular, seu uso é limitado devido à irritação e à dor no local da aplicação. Sua distribuição é pobre nos fluidos corpóreos, atingindo concentrações menores no líquido sinovial, pleural e ascético do que aquelas do plasma; não atravessa a barreira hematencefálica, mesmo quando as meninges estão inflamadas. As maiores concentrações de novobiocina são encontradas no intestino delgado e fígado. O antibiótico se distribui no leite, e cerca de 90% ligam-se às proteínas plasmáticas. A novobiocina é eliminada principalmente pela bile e fezes; cerca de 3% são eliminados pela urina, e os níveis na urina são geralmente menores que aqueles do plasma.

Toxicidade e efeitos adversos

Efeitos adversos em seres humanos e em animais foram descritos após uso sistêmico da novobiocina, caracterizados por febre, distúrbios do trato gastrointestinal, reações cutâneas e discrasias sanguíneas (leucopenia, pancitopenia, anemia). Poucos efeitos foram relatados pelo uso tópico desse antibiótico em animais.

  1. Quimoterápicos antimicrobianos
  • Quimioterápicos antimicrobianos
  1. Sulfonamidas
  2. Nitrofuranos
  3. Quinolonas
  4. Nitromidazóis
  1. Sulfas

As sulfas são um grupo de compostos químicos, com amplo espectro de ação. Os termos sulfonamidas, sulfonamídicos ou simplesmente sulfas são comumente empregados como denominações genéricas dos derivados de para-aminobenzenossulfonamida (sulfonilamida).

As sulfas foram os primeiros antimicrobianos eficazes utilizados por via sistêmica na prevenção e cura das infecções bacterianas no homem e nos animais.

Foram amplamente utilizadas, mesmo no período do advento das penicilinas; entretanto ao aparecimento de resistência microbiana e dos vários relatos de seus efeitos adversos, o uso destes quimioterápicos foi sendo limitado, principalmente em medicina humana. Na década de 1970, com a descoberta do trimetoprim, houve o renascimento do uso destes quimioterápicos. O trimetoprim é uma substância que, quando utilizada em associação com as sulfas, potencializa sua ação antimicrobiana. Atualmente, as sulfas ocupam ainda destacado papel no tratamento de diversas infecções dos animais domésticos. Além disso, estes quimioterápicos vêm sendo amplamente utilizados na ração de animais de criação, com o objetivo de prevenir as denominadas “doenças de confinamento”.

Mecanismo de ação

As sulfonamidas quando administradas em concentrações terapêuticas, são bacteriostáticas; em concentrações altas, são bactericidas, mas nestes concentrações podem causar graves reações adversas ao hospedeiro. Este quimioterápico é um análago estrutural do PABA (ácido p-aminobenzoico), substância essencial para a síntese de ácido fólico, que por sua vez, quando em sua forma reduzida é fundamental para a síntese de DNA e RNA bacteriano, portanto as sulfas funcionam como um antimetabólito.

Como se trata de antagonismo competitivo entre as sulfas e o PABA, a alta concentração de uma deles desloca o outro. Deste modo, deve-se evitar o uso concomitante de compostos derivados do PABA, como por exemplo, a procaína.

As sulfas são administradas principalmente pela via oral. Estes podem ser aplicados também topicamente (pele, útero e glândula mamária); entretanto, não se recomenda a administração por esta via, uma vez que com exceção da sulfadiazina de prata, as sulfas podem promover reações alérgicas e retardo na cicatrização. Os sais monossódicos das sulfas podem ser administrados por via intravenosa, porém, com exceção da sulfadimidina e sulfadimetoxina sódica, estes quimioterápicos não devem ser administrados por nenhuma outra via parenteral, pois são altamente alcalinos e instáveis.

Características farmacocinéticas

Com exceção daquelas sulfonamidas preparadas para atuarem localmente (sulfas de ação entérica), após a administração oral destes quimioterápicos haverá absorção, podendo a taxa desta variar enormemente, dependendo do tipo de sulfa empregada.

A absorção das sulfas em outros locais, tais como útero, glândula mamária e pele lesada, varia bastante, mas de maneira geral, nestes locais a quantidade absorvida é muito pequena; entretanto esta poderá ser suficiente para produzir reações tóxicas em animais sensíveis.

As sulfas se distribuem amplamente por todos os tecidos do organismo. Estes quimioterápicos atravessam a barreira hematencefálica e placentária, podendo apresentar níveis fetais semelhantes aos dos plasmáticos.

As sulfonamidas são biotransformadas no fígado, principalmente por acetilação e oxidação. A acetilação se faz no grupo amino ligado ao C4 do núcleo benzênico, resultando um metabólito denominado acetilsulfatotiazol. Este metabólito, além de não possuir atividade antimicrobiana, é menos solúvel em água, portanto há aumento dos riscos de efeitos tóxicos, devido à maior probabilidade de precipitação nos túbulos contronados do rim. Os produtos de oxidação são os responsáveis por várias reações tóxicas sistêmicas, como lesões cutâneas e fenômenos de hipersensibilidade.

A eliminação das sulfas se faz por via renal, por filtração glomerular, embora possa haver também secreção tubular. Algumas sulfas, como a sulfadiazina, podem sofrer reabsorção tubular. Uma pequena proporção de sulfas pode ser eliminada através de secreções como saliva, suor e leite, contudo, devido à excreção por esta última via, preconiza-se que a utilização do leite de vacas tratadas com estes quimioterápicos só deva ocorrer, em média, quatro dias após a última administração.

Efeitos tóxicos

A toxicidade das sulfas pode ser aguda ou crônica. A toxicidade aguda é bastante rara e normalmente está associada a latas doses ou então à administração pela via intravenosa rápida da sulfa. Os sintomas são aumento de salivação, diarreia, hiperpneia, excitação, fraqueza muscular e ataxia.

A toxicidade crônica mais comumente observada é a cristalúria sulfonamídica, efeito este relacionado com a precipitação das sulfas e principalmente de seus metabólitos acetilados nos túbulos renais.

Tem descrito em cães, principalmente para aquelas sulfas que contêm o núcleo pirimidínico (por exemplo, a sulfadiazina), a ceratoconjutivite seca; entretanto, o mecanismo para o efeito tóxico nas células acinares lacrimais é ainda desconhecido. Outros efeitos tóxicos podem ocorrer com o uso prolongado das sulfas, entretanto, tais efeitos são bastante raros. São descritas reações de hipersensibilidade, que incluem poliartrite e febre, anemia aplásica, trombocitopenia e eosinofilia, razão pela qual desaconselha-se o uso de sulfas em animais com alteração no processo de coagulação sanguínea. Em bovinos, cita-se o aparecimento de neurite periférica, principalmente dos nervos ciático e braquial, e degeneração da mielina na medula espinal.

Usos

4

 

Resistência bacteriana

A resistência bacteriana às sulfas normalmente ocorre de maneira gradativa e lenta. Entretanto, uma vez estabelecida, é persistente e irreversível. Presume-se que tal resistência se faça principalmente através de plasmídio. São conhecidas várias formas de resistência bacteriana às sulfas, entre elas: diminuição da afinidade das sulfas pela di-hidropteroatosintetase; aumento da capacidade do microorganismo de inativar o quimioterápico; caminho metabólico alternativo para formação do ácido fólico; aumento da produção de PABA pelas bactérias.

Antagonistas

São antagônicas das sulfas todas as drogas que possuam PABA ou moléculas similares em suas fórmulas, das quais se destacam anestésicos locais, vitaminas do complexo B, derivados da metilxantina (cafeína, teofilina e teobromina) e algumas proteínas.

Interações medicamentosas adversas

  1. Analgésicos e antiinflamatórios (indometacina, fenilbutazona e salicilatos): aumentam a potência e reduzem a meia-vida plasmática da sulfa;
  2. Antiácidos: diminuem a biodisponibilidade da sulfa se administrados concomitantemente;
  3. Anticonvulsivantes e digitálicos: são potencializados pela sulfa por serem delocados de suas ligações a proteínas plasmáticas;
  4. Ferro e metais pesados: Incompatibilidade química (precipitação);
  5. Ciclosporina: Aumentam o risco de nefrotoxicidade das sulfas.

Apresentações comerciais

  • Ftalilsulfatiazol: AntiDiarréico
    Vallée (V), Ftalil (V), Dimicin (H) e Parenterin (H);
  • Mafenida: Otosulf (H);
  • Sulfacetamida: Avitrim
    Antibiótico (V), Colírio
    Farmavet (V), Isopto
    Cetapred
    Colírio (H), OtoBiotic (H) e Paraqueimol (H);
  • Sulfaclorpiridazina: Coxulid
    Plus (V) e Mictasol
    com
    Sulfa (H);
  • Sulfadiazina de parata (=argêntica): Dermazine (H), Bactrovet
    Prata (V);
  • Sulfadiazina: Tribrissen (V), Vetaglós
    Pomada (V), Vetrim
    Velas (V), e Sulfadiazina (H);
  • Sulfadimetoxina: Sulfatec
    Inj. (V);
  • Sulfadoxina: Borgal (V) e Fansidar (H);
  • Sulfaguanidina: Sulfaguanidina (V);
  • Sulfamerazina: AntiDiarréico
    Vallée (V) e Kaobiotic (V);
  • Sulfametazina: Biossulfan (V) e Rodissulfa
    Inj. (V).
  1. Trimetoprim e outros inibidores de redutase

A descoberta do trimetoprim na década de 1970 representou um grande desenvolvimento na quimioterapia, pois esta substância, associada à sulfa, proporcionou a possibilidade de cura para diversas infecções que já não eram mais debeladas com o uso isolado deste quimioterápico.

O trimetoprim, uma diaminopirimidina, é um análogo estrutural do ácido di-hidrofólico e atua inibindo a enzima di-hidrofolato redutase, responsável pela transformação do ácido di-hidrofólico em ácido tetra-hidrofólico.

Estudos conduzidos com cães, gatos e animais de criação mostraram que a administração de doses 5 a 10 vezes maiores do que a recomendada não produziu nenhum tipo de efeito tóxico nestes animais.

O trimetoprim pode ser usado isoladamente, entretanto a associação com as sulfas é muito mais vantajosa, já que, quando se associam estes quimioterápicos, há efeito sinérgico, pois as sulfas e o trimetoprim atuam em etapas diferentes na formação do ácido tetra-hidrofólico.

A associação entre sulfas e trimetoprim tem amplo espectro de ação, atuando em bactérias gram-positivas e gram-negativas, sendo seus principais usos, nos animais domésticos, em infecções dos sistema respiratório, digestivo e urinário; além disso ao contrário do uso isolado de qualquer um destes quimioterápicos, a associação de sulfa e trimetoprim possui efeito bactericida.

  1. Quinolonas

São derivados do ácido nalidíxico, e são classificadas em:

  • Quinolonas de primeira geração: ácido nalidpixico, flumequina, ácido oxonílico; grande eficiência contra a maioria das Enterobacteriaceae, este grupo tornou-se de escolha no combate de infecções urinárias de difícil tratamento.

  • Quinolonas de segunda geração –fluorquinolonas: enrofloxacino, orbifloxacino, difloxacino e marbofloxacino, norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, lomefloxacino e pefloxacino; além de ação contra Enterobacteriaceae, tem ação contra P. aeruginosa; o ciprofloxacino e o ofloxacino possuem ainda atividade contra Chlamydia sp., Mycoplasma sp e Legionella sp.

  • Quinolonas de terceira geração: levofloxacino, esparfloxacino (grandes efeitos cardiotóxicos e fototóxicos) o e o moxifloxacino; além de atuarem nos microorganismos sensíveis às quinolonas de segunda geração, são eficientes no combate ao S. pneumoniae.

  • Quinolonas de quarta geração: trovafloxacino, que possui potente atividade contra anaeróbios.

Mecanismo de ação

As quinolonas são antimicrobianos bactericidas, e sua atividade antimicrobiana se relaciona com a inibição das topoisomerases bacterianas do tipo II, também conhecida como DNA girasse. As topoisomerases são enzimas que catalisam a direção e a extensão do espiralamento das cadeias de DNA. Assim, embora as quinolonas tenham diferentes características de ligação com a enzima, todos estes quimioterápicos inibem a DNA girasse, impedindo o enrolamento da hélice de DNA em uma forma superspiralada.

Farmacocinética

Dependendo da apresentação, podem ser administradas pelas vias oral (exige duas horas de jejum prévio, SC, IM ou EV. Algumas apresentações comerciais da enrofloxacina, droga muito utilizada na medicina veterinária, pode causa abscessos se administradas pela via SC, devendo sempre ser aplicadas pela via IM.

A distribuição é ampla, embora não atinjam níveis adequados no líquido cefalorraquidiano. A concentração na urina é muito alta, o que faz com que estas drogas sejam especialmente indicadas para o tratamento de infecções do sistema urinário. As quinolonas sofrem metabolismo parcial e são eliminadas pelo rins.

Efeitos tóxicos

Náusea, vômito, diarreia, dor abdominal, reações alérgicas cutâneas, fotossensibilização, cristalúria e abortos são reações que podem ocorrer raramente após o uso de quinolonas. As drogas devem ser evitadas em portadores de alteração do SNC em animais jovens, podendo haver, nestes últimos artropatias com lesões irreversíveis na cartilagem.

As quinolonas de primeira geração são extremamente tóxicas para carnívoro, jamais devendo ser empregadas nestes animais. Além dos efeitos colaterais comuns a todo o grupo, estas drogas são neurotóxicas em cães e gatos, determinando na maioria das vezes o óbito do animal.

  1. Derivados nitrofurânicos

Os derivados nitrofurânicos são um grupo de quimioterápicos com amplo espectro de ação contra bactérias gram-negativas, gram-positivas e alguns protozoários e fungos. Dependendo da concentração usada, podem ser bactericidas ou bacteriostáticos.

Uma grande vantagem na utilização destes quimioterápicos refere-se à resistência bacteriana, que ocorre raramente. Por outro lado, o uso dos nitrofurânicos por via sistêmica tem sido bastante limitado, devido ao relato do aparecimento de efeitos tóxicos frequentes.

O mecanismo de ação dos derivados nitrofurânicos não está ainda perfeitamente elucidado, sugerindo apenas que sua ação antimicrobiana esteja relacionada com a redução destes compostos por flavoproteínas bacterianas, formando intermediários altamente reativos que causam danos ao DNA bacteriano e, consequentemente morte.

São três os compostos nitrofurânicos usados clinicamente: nitrofurantoína, furazolidona e nitrofurazona. Os derivados foram proibidos para uso em animais produtores de alimentos, já que foi constatada atividade cancerígena em estudos realizados em ratos e camundongos.

  1. Metronidazol

O metronidazol é um composto nitroimidazólico heterocíclico, com estrutura química semelhante a dos nitrofuranos. Da mesma maneira que os derivados nitrofurânicos, o mecanismo de ação do metronidazol ainda não está perfeitamente esclarecido, sugerindo-se, entretanto, que tenha mecanismo de semelhantes.

A administração do metronidazol se faz por via IV e, principalmente, pela via oral, sendo rapidamente absorvido por espécies monogástricas. Após sua absorção, o metronidazol é amplamente distribuído pelo organismo, atravessando a barreira hematencefálica e placentária; por ter efeito mutagênico, não se indica seu uso em animais prenhes.

Este quimioterápico é biotransformado no fígado por oxidação e conjugação com glicuronídio, entretanto, uma grande parte do metronidazol (mais da metade) é excretada na urina, em sua forma ativa.

Os efeitos colaterais observados quando da administração oral de metronidazol são raros e incluem ataxia, convulsão e neuropatia periférica.

O metronidazol é usado no tratamento de infecções causadas por bactérias anaeróbicas, principalmente Clostridium, Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus e Bacteroides. O metronidazol também possui ação em protozoários, como Trichomonas, Giardia e Entamoeba
histolytica.

  1. Algumas interações envolvendo antibióticos

  • Susceptíveis à degradação pela luz: Anfotericina B, tetraciclinas;
  • Administrar com estômago vazio para aumentar a absorção: ampicilina, cefalosporinas, cloxacilina, eritromicina, lincosamidas, benzilpenicilinas, sulfonaidas, tetraciclina, oxitetraciclina;
  • Administrar com estômago cheio para melhorar absorção ou reduzir a irritação local:doxiciclina, nitrofurantoína, eritromicina;
  • Aumentam a atividade das enzimas hepáticas: rifampicina
  • Reduz atividade das enzimas hepáticas: cloranfenicol.
  1. Princípios gerais da antibioticoterapia
    1. Associar sempre que possível, o antibiótico ao agente etiológico;
    2. Preferir, para infecções cujo agente é conhecido, antibióticos bactericidas de espectro reduzido;
    3. Iniciar o tratamento o mais rapidamente possível, com doses, intervalos e vias de administração adequados;
    4. Administrar o antibiótico pelo período mínimo recomendado e não prolongar desnecessariamente o tratamento;
    5. Não utilizar antibióticos como promotores de crescimento;
    6. Pesquisar histórico de hipersensibilidade antes da administração;
    7. Considerar o custo do tratamento;
    8. Não prescrever antibióticos preventivamente.
  1. Associação entre antimicrobianos em cães e gatos

– Associações recomendadas

  • Penicilina + aminoglicosídio
  • Cefalosporina + aminoglicosídio
  • Quinolona + aminoglicosídio
  • Penicilina + quinolona
  • Cefalosporina + quinolona
  • Aminopenicilina potencializada + aminoglicosídio
  • Aminopenicilina potencializada + quinolona
  • Penicilinda + cefalosporinas
  • Metronidazol + penicilina/cefalosporinas/quinolona/aminoglicosídio
  • Sulfonamidas+trimetoprim
  • Aminoglicosídeo + tetraciclina
  • Cloranfenicol + polimixina
  • Quinolona + lincosamida

-Associações não-recomendadas

  • Lincosamida + macrolídeo
  • Macrolídeo + cloranfenicol
  • Lincosamida + cloranfenicol
  • Macrolídeo + tetraciclina
  • Penicilina + tetraciclina
  • Penicilina+ cloranfenicol
  • Cefalosporina + cloranfenicol
  • Polimixina + sulfonamida
  • Penicilina +lincosamida
  • Cefalosporina + lincosamida
  • Penicilina + macrolídeo
  • Cefalosporina + macrolídeo
  • Quinolona + cloranfenicol
  • Rifamicina + trimetoprim
  • Quinolona + rifamicina
  • Cefalosporina + tetraciclina
  • Quinolona + tetraciclina
  1. Referência bibliográficas

Andrade, S. F.; Manual de Terapêutica Veterinária. 1ª Edição. São Paulo-SP: Editora Roca, p.25-65, 1997.

Bernardi, M. M.; Górnik, S. L.; Spinosa, H. de S.; Farmacologia aplicada à Medicina Veterinária. 5 ª Edição. Rio de Janeiro – RJ: Editora Guanabara Koogan, p.432-473, 2011.

Viana, F. A. B.; Fundamentos de terapêutica veterinária. Edição 2.000, UFMG, Escola de Veterinária; disponível em: www.vet.ufmg.br/editora/cadernos_didaticos/1_20090120153045

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